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醫(yī)藥ICH M7 QSAR分析
計(jì)算毒理

▌ICH M7

《評估和控制藥物中DNA 反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》(ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)),于2013年2月發(fā)布,2017年5月獲得ICH大會監(jiān)管成員采納并推薦ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納。

該指南旨在提供一個可用于遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別、分類、限定和控制的可行性框架,以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。意在補(bǔ)充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持開展人類臨床試驗(yàn)和藥品上市許可的非臨床安全性研究

 

▌遺傳毒性雜質(zhì)

遺傳毒性雜質(zhì)是指在較低水平時也有可能直接引起DNA損傷,導(dǎo)致DNA突變,可能引發(fā)癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì),大部分為親電試劑,如亞硝胺類物質(zhì)。

◆ 遺傳毒性雜質(zhì): Genotoxic impurities, GTI

◆ 潛在遺傳毒性雜質(zhì): Potentially genotoxic impurities, PGI

 

▌遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別

根據(jù)ICH M7指南,遺傳毒性雜質(zhì)鑒別可采用兩種方法:

通過數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)檢索致癌性和遺傳毒性數(shù)據(jù)(致突變性)(CPDB,IRIS,NTP,ECHA等)

使用(定量)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)進(jìn)行計(jì)算。采用QSAR方法預(yù)測細(xì)菌突變試驗(yàn)(AMES)的結(jié)果來進(jìn)行毒性評估。并采用兩種QSAR預(yù)測方法:一個方法基于專家規(guī)則(expert rule-based),另一個方法基于統(tǒng)計(jì)學(xué)(statistical-based)。QSAR模型符合OECD導(dǎo)則。如果兩種模型結(jié)果一致則認(rèn)為結(jié)果可靠,如果結(jié)果不一致則需要提供支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行專家分析。

 

▌遺傳毒性雜質(zhì)的分類

根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫或者QSAR計(jì)算所得出的危害評估的結(jié)果,可將雜質(zhì)分為5個類別,詳細(xì)分類見下表。

 

▌遺傳毒性雜質(zhì)的限定

TTC:使用計(jì)算毒理學(xué)關(guān)注閾值(Threshold of Toxicological Concern, TTC)方法計(jì)算遺傳毒性雜質(zhì)可接受攝入量

特異性限度:可以根據(jù)嚙齒動物致癌數(shù)據(jù),例如TD50值來計(jì)算化合物特異性的可接受攝入量;也可以使用基準(zhǔn)劑量代替TD50值作為致癌效價(jià)的量化指標(biāo),例如基準(zhǔn)劑量限置下限10%(BMDL10)


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