9月25日，由以勒標(biāo)準(zhǔn)主辦的ICH M7(R2)指導(dǎo)原則下的藥物遺傳毒性雜質(zhì)分類與QSAR應(yīng)用要求主題培訓(xùn)已成功舉辦。感謝各位企業(yè)代表抽空前來(lái)聆聽(tīng)！
為更好地幫助各位企業(yè)進(jìn)行合規(guī)貿(mào)易，小編整理匯總了本次分享會(huì)中關(guān)于ICH M7 QSAR分析相關(guān)的重點(diǎn)內(nèi)容，供企業(yè)朋友們學(xué)習(xí)參考！
本次分享會(huì)主要由ICH組織簡(jiǎn)介、ICH M7(R2)導(dǎo)則解讀、ICH M7(R2)導(dǎo)則下的QSAR應(yīng)用要求和"關(guān)注隊(duì)列(CoC)"物質(zhì)應(yīng)對(duì)策略四大部分組成。 ▌ICH組織簡(jiǎn)介 人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)ICH是國(guó)際性非盈利組織，初始成立于1990年，依照瑞士法律正式成立于2015年10月，目前已有17個(gè)成員和32個(gè)觀察員。 ICH的宗旨是通過(guò)技術(shù)要求的國(guó)際協(xié)調(diào)提高公眾健康，這些技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)有利于及時(shí)為患者提供新藥品并保證患者可持續(xù)獲得已批準(zhǔn)藥品，防止人體臨床試驗(yàn)的不必要重復(fù)， 并以高效和具成本效益的方式研發(fā)、注冊(cè)和生產(chǎn)安全、有效和高質(zhì)量的藥品，及在不折損安全性和有效性的前提下盡量減少使用動(dòng)物試驗(yàn)。 ▌ICH M7(R2)導(dǎo)則解讀 ? 適用范圍 ◆新原料藥和新制劑 適用于新原料藥和新制劑臨床研究和后續(xù)上市申報(bào)階段。 ◆藥品上市后相關(guān)信息變更 ◇ 變更了原料藥合成工藝，導(dǎo)致產(chǎn)生了新雜質(zhì)或提高了已有雜質(zhì)限度； ◇ 變更了處方、組分或生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致產(chǎn)生了新降解產(chǎn)物或提高了已有降解產(chǎn)物限度； ◇ 變更了適應(yīng)癥或給藥方案，顯著影響了可接受的致癌風(fēng)險(xiǎn)水平。 ? 雜質(zhì)評(píng)估條件 應(yīng)對(duì)原料藥合成和貯藏期間以及制劑生產(chǎn)和貯藏期間實(shí)際產(chǎn)生的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。 ◆ 實(shí)際雜質(zhì) ◇ 在原料藥合成和貯藏期間實(shí)際產(chǎn)生的雜質(zhì)，其水平超過(guò) ICH Q3A 所述的鑒定限度，需要進(jìn)行評(píng)估； ◇ 在制劑生產(chǎn)和貯藏期間實(shí)際產(chǎn)生的雜質(zhì)，其水平超過(guò) ICH Q3B 所述的鑒定限度，需要進(jìn)行評(píng)估。 ◆ 潛在雜質(zhì) ◇ 原料藥合成過(guò)程中結(jié)構(gòu)已知的潛在雜質(zhì)（起始原料到原料藥的合成路線中的起始物料、試劑和中間體）； ◇ 原料藥和制劑降解過(guò)程中結(jié)構(gòu)已知的潛在雜質(zhì)（加速穩(wěn)定性研究和驗(yàn)證性光穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的高于鑒定限度的雜質(zhì)）。 ? 雜質(zhì)的分類與控制措施 根據(jù)ICH M7關(guān)于雜質(zhì)分類和控制策略，通過(guò)檢索物質(zhì)的致癌性/致突變性數(shù)據(jù)或利用QSAR將物質(zhì)分成五類進(jìn)行控制。 ICH M7(R2)導(dǎo)則下的QSAR應(yīng)用 目前QSAR已在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管決策等領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用。對(duì)于目前沒(méi)有致突變性或致癌性研究數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，可采用QSAR方法對(duì)其致突變性進(jìn)行評(píng)估，毒性終點(diǎn)通常為細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames）。 ? 專家規(guī)則模型? ◆ 由領(lǐng)域?qū)＜腋鶕?jù)其經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)制定的； ◆ 通?；谝阎幕钚詳?shù)據(jù)和分子結(jié)構(gòu)信息，具有較好的可解釋性； ◆ 專家規(guī)則通常具有一定的主觀性。 ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)模型 ◆ 基于大量的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析制定； ◆ 通常采用客觀的評(píng)估指標(biāo)，如回歸系數(shù)、p值等； ◆ 通常提供更客觀的預(yù)測(cè)結(jié)果，但往往模型可解釋性較低。 ? 可靠的QSAR模型 無(wú)論是專家規(guī)則方法還是統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，使用的QSAR模型都需要符合OECD制訂的關(guān)于QSAR模型構(gòu)建和使用的驗(yàn)證指導(dǎo)原則，包括明確的毒性終點(diǎn)、算法、模型應(yīng)用域、適當(dāng)?shù)臄M合優(yōu)度和模型機(jī)理解釋等。該五項(xiàng)原則受到國(guó)際社會(huì)廣泛認(rèn)可，目前已經(jīng)成為QSAR模型的基本要求。 ? 總結(jié)ICH M7分類評(píng)估應(yīng)對(duì)措施 ▌"關(guān)注隊(duì)列(CoC)"物質(zhì)應(yīng)對(duì)策略 ? "關(guān)注隊(duì)列(CoC)"物質(zhì) 有些結(jié)構(gòu)基團(tuán)具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC水平，理論上仍會(huì)具有高致癌風(fēng)險(xiǎn)。這類高風(fēng)險(xiǎn)的致突變/致癌物，被稱為“關(guān)注隊(duì)列”，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。 ?“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)可采取的分析方法 “關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)無(wú)法僅靠QSAR的預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)這類物質(zhì)制定合適的限度，需要針對(duì)個(gè)案情況開(kāi)發(fā)研究方法。 M7(R2)導(dǎo)則未詳細(xì)制定“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)的分析方案，但指出了對(duì)于“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)，需要具體問(wèn)題具體分析，這類物質(zhì)的可接受攝入量可按照相似化合物的可接受攝入量進(jìn)行計(jì)算，前提必須提供該雜質(zhì)與已知化合物結(jié)構(gòu)相似的理由以及支持性數(shù)據(jù)。 例如，以N-亞硝基類化合物為例，可以綜合交叉參照（read-across）、構(gòu)效關(guān)系（SAR）的專家解釋、QSAR軟件預(yù)測(cè)和流行病學(xué)/其它毒理學(xué)資料（如果有）分析“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)的致突變性/致癌性強(qiáng)弱，制定合理的可接受限度。 ▌?dòng)?jì)算毒理QSAR服務(wù) ◆化學(xué)品注冊(cè)QSAR預(yù)測(cè)； ◆醫(yī)藥ICH M7 QSAR分析； ◆農(nóng)藥登記QSAR服務(wù)； ◆QSAR建模服務(wù)； ◆QSAR軟件服務(wù)。 ※ 以勒申明： 本文內(nèi)容來(lái)源：以勒標(biāo)準(zhǔn)，以勒標(biāo)準(zhǔn)尊重知識(shí)產(chǎn)權(quán)，如轉(zhuǎn)載內(nèi)容涉及版權(quán)問(wèn)題，煩請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)處理。翻譯/整理不易，凡轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)站內(nèi)容，請(qǐng)注明來(lái)源：杭州以勒標(biāo)準(zhǔn)，感謝您的支持！更多法規(guī)資訊實(shí)時(shí)跟蹤，可搜索“以勒標(biāo)準(zhǔn)”官方微信公眾號(hào)，獲取第一手法規(guī)資訊，掌握最佳貿(mào)易時(shí)機(jī)！
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