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基因毒性雜質(zhì)(genotoxic impurity，GTI)是指藥物中能直接或間接導(dǎo)致 DNA 受損引起基因突變，并具有致癌性或者潛在致癌可能性的一類雜質(zhì)，由于其較一般雜質(zhì)具有微量水平就存在潛在致突變性和致癌性風(fēng)險的特點(diǎn)，是受到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注和控制的對象。2002年歐洲藥物管理局(EMA)最先出臺了關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的管理法規(guī)，美國食品藥物管理局(FDA)、國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)等組織也針對基因毒性雜質(zhì)先后頒發(fā)了相關(guān)界定、分類、限度、檢測和風(fēng)險評估程序等一系列指南，目前已經(jīng)成為藥品獲批及上市的關(guān)鍵指標(biāo)之一。其中ICH M7的頒布具有里程碑式的意義，它將逐漸取代EMA遺傳毒性雜質(zhì)限度指南和美國FDA遺傳毒性雜質(zhì)指南草案，成為今后國際上廣泛通行的遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)性文件。

一、我國決定適用M7（R2）指導(dǎo)原則

2024年1月5日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了決定適用《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則（以下簡稱M7（R2）指導(dǎo)原則）的公告。

國家食品藥品監(jiān)督管理局于2016年發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年 第80號）中提到“結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，簡述對原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析和研究的結(jié)果，并按照ICH M7指導(dǎo)原則的要求說明控制的策略”。我國藥監(jiān)部門于2017年6月加入 ICH，后續(xù)2020版中國藥典四部通則部分，添加了《9306 遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則的內(nèi)容要求與ICH M7基本一致。如今國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了決定適用M7（R2）指導(dǎo)原則的公告，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)對于相關(guān)藥品遺傳毒性雜質(zhì)的控制應(yīng)符合M7（R2）的指導(dǎo)要求。

圖4 M7（R2）指導(dǎo)原則正文的英文原版與中文對照版

M7（R2）指導(dǎo)原則正文的英文原版與中文對照版可在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站上下載。（https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/98921001ea6443633600848bbe2f0997）

二、M7（R2）適用范圍及企業(yè)適用情形

1.適用于新原料藥和新制劑臨床研究和后續(xù)上市申報階段。

2.適用于已上市藥品的上市后信息變更、以及在已上市制劑中使用的原料藥用于新制劑時的上市申請：

◆變更了原料藥合成工藝，導(dǎo)致產(chǎn)生了新雜質(zhì)或提高了已有雜質(zhì)限度；

◆變更了處方、組分或生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致產(chǎn)生了新降解產(chǎn)物或提高了已有降解產(chǎn)物限度；

◆變更了適應(yīng)癥或給藥方案，顯著影響了可接受的致癌風(fēng)險水平。

3.本指導(dǎo)原則不適用于以下類型的原料藥和制劑中雜質(zhì)潛在致突變性的評估：

① 生物/生物技術(shù)制品

② 肽類

③ 寡核苷酸

④ 放射性藥物

⑤ 發(fā)酵產(chǎn)品

⑥ 草藥

⑦ 動物或植物來源的粗制品

⑧ ICH S9所定義的擬用于晚期癌癥適應(yīng)癥的原料藥和制劑

⑨ 矯味劑

⑩ 著色劑

? 香料

? 已上市藥物中使用的輔料

? 藥物包材相關(guān)的可浸出物

詳細(xì)的ICH M7指導(dǎo)原則適用情形請參考表1。

表1 ICH M7指導(dǎo)原則適用情形

三、雜質(zhì)評估條件

應(yīng)對新原料藥合成和貯藏期間以及新制劑生產(chǎn)和貯藏期間實(shí)際產(chǎn)生的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行評估。

雜質(zhì)致突變性風(fēng)險評估包含：

?原料藥如果在合成和貯藏期間，實(shí)際產(chǎn)生的合成和降解雜質(zhì)水平超過 ICH Q3A 所述的鑒定限度。

?制劑如果在生產(chǎn)和貯藏期間，實(shí)際產(chǎn)生的合成和降解雜質(zhì)水平超過 ICH Q3B 所述的鑒定限度。

?可能存在于最終的原料藥或制劑中的合成和降解雜質(zhì)，并且在結(jié)構(gòu)已知的情況下，應(yīng)評估其致突變性。

四、雜質(zhì)危害評估

通過數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)的檢索以及QSAR計算，可將雜質(zhì)劃分五個類別，即1類/2類/3類/4 類/5類，分類信息與流程請分別參考表2和圖5。

表2 根據(jù)致突變性和致癌性對雜質(zhì)進(jìn)行分類及控制

注：*或其它相關(guān)的陽性致突變性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可指示 DNA 反應(yīng)活性相關(guān)的基因突變。（例如，體內(nèi)基因突變研究顯示陽性）。

圖5 雜質(zhì)致突變性分類評估流程

危害性評估首先通過對數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)的檢索獲得的雜質(zhì)致癌性和細(xì)菌致突變數(shù)據(jù)對實(shí)際和潛在雜質(zhì)進(jìn)行初步分析，根據(jù)表1將其歸為1類，2類或5類。如果無法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行預(yù)測細(xì)菌致突變性的（定量）構(gòu)-效關(guān)系（(Q)SAR）評估。根據(jù)評估結(jié)果將雜質(zhì)歸為3類、4類或5類。ICH M7（R2）推薦采用(Q)SAR方法學(xué)進(jìn)行毒性評估，并指出應(yīng)采用兩種互補(bǔ)的(Q)SAR 預(yù)測方法。一種方法應(yīng)基于專家規(guī)則，另一種方法應(yīng)基于統(tǒng)計學(xué)。(Q)SAR 模型采用的預(yù)測方法學(xué)應(yīng)遵循經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）制訂的一般的驗證原則。如果經(jīng)兩種互補(bǔ)的(Q)SAR 方法（專家知識規(guī)則和統(tǒng)計學(xué)）預(yù)測均沒有警示結(jié)構(gòu)，則足以得出該雜質(zhì)沒有致突變風(fēng)險的結(jié)論，不建議做進(jìn)一步的試驗（歸為表1中的5類）。對計算機(jī)系統(tǒng)得到的任何陽性、陰性、相互矛盾或無法得出結(jié)論的預(yù)測結(jié)果，如有必要，申請人可根據(jù)專業(yè)知識進(jìn)行綜合評估，提供進(jìn)一步支持性證據(jù)，合理論證并得出最終結(jié)論。

五、風(fēng)險表征

每個雜質(zhì)應(yīng)按表1中的5個類別進(jìn)行分類，然后根據(jù)導(dǎo)則推導(dǎo)1、2、3 類雜質(zhì)可接受攝入量的風(fēng)險表征：

◆基于特定化合物的風(fēng)險評估數(shù)據(jù)制訂可接受攝入量：

1類雜質(zhì)按照特定的可接受限度進(jìn)行風(fēng)險表征（已有的特定可接受限度或根據(jù)TD50線性外推法推導(dǎo)特定的可接受限度）

◆基于毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）指定可接受攝入量：

2、3 類雜質(zhì)按照可接受限度進(jìn)行風(fēng)險表征

六、控制

企業(yè)/公司根據(jù)M7（R2）指南準(zhǔn)則對1、2 或 3 類雜質(zhì)進(jìn)行控制。

控制策略是一套基于對當(dāng)前產(chǎn)品和對工藝的理解而制訂的有計劃的控制方法，用以保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]萬君玥，陳華，尹婕.化學(xué)藥品中雜質(zhì)的基因毒性評估策略以及相關(guān)分析方法研究進(jìn)展[J].藥物分析雜志,2022,42(04):557-571.

[2]文海若，閆明，王亞楠等.藥物雜質(zhì)遺傳毒性評價策略與監(jiān)管研究[J]. 中國藥事, 2020, 34 (02): 131-140.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016 年 第80 號）

[4]M7(R2)：ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC)IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENICRISK .

[5]M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險.

※ 以勒申明：

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